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Zulassungserweiterung

Zytiga®: Zulassung in drei Indikationen beim metastasierten Prostatakarzinom

Neuss (22. Januar 2018) - Seit seiner Zulassungserweiterung durch die Europäische Arzneimittelbehörde EMA im November 2017 kann Abirateronacetat (Zytiga®) von Janssen plus Prednison/Prednisolon jetzt auch eingesetzt werden in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Männern mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-mHSPC (metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom). Prostatakarzinom-Experten werteten dies auf einer Pressekonferenz als deutlichen Fortschritt für die Patienten.


Bei der weit überwiegenden Mehrheit der Patienten wird das Prostatakarzinom in einem sehr frühen Stadium entdeckt. Doch bei einigen Betroffenen ist der Tumor bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose metastasiert. In den USA beläuft sich deren Anteil nach Angaben von Prof. Dr. Jürgen Gschwend, Urologische Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München Klinikum rechts der Isar, auf etwa 3% [1]. Da diese Patientengruppe nicht antihormonell vorbehandelt ist, etwa mit der üblichen medikamentösen Kastration, spricht ihre Erkrankung noch hierauf an, d.h. sie haben ein metastasiertes hormon- bzw. kastrationssensitives Prostatakarzinom (mHSPC). Seit 2016 wird mHSPC-Patienten, die hierfür fit genug sind, gemäß Leitlinien eine Chemohormontherapie empfohlen, bestehend aus Docetaxel* plus einer ADT [2,3]. Diese stellte nach den Ausführungen von PD Dr. Henrik Suttmann vom Urologikum in Hamburg einen Durchbruch dar. Denn sie konnte in den Studien CHAARTED und STAMPEDE beim mHSPC gegenüber einer alleiniger ADT, die jahrzehntelang der Standard in diesem Stadium war, das Gesamtüberleben signifikant verlängern (p<0,001, p=0,006) [4,5].


Hürden für die Chemohormontherapie

Doch im Alltag gibt es eine Reihe von Hürden, die den Einsatz der Chemotherapie bei dieser Indikation erschweren können. Hierzu gehören u.a. das oft fortgeschrittene Alter und der schlechte Gesundheitszustand der Betroffenen. Denn in den genannten Phase-III-Studien waren unter der Chemohormontherapie teils schwere Toxizitäten, etwa Neuropathien und höhergradige febrile Neutropenien aufgetreten [4,5]. Darüber hinaus möchten die Patienten häufig keine Chemotherapie. Sie hätten Bedenken wegen subjektiver Nebenwirkungen wie Übelkeit und Haarausfall sowie der notwendigen Infusionen, erklärte Suttmann. Außerdem ist Docetaxel für diese Therapie nicht zugelassen.


Ähnliche Wirksamkeit, bessere Verträglichkeit

Vor diesem Hintergrund werteten die beiden Experten die LATITUDE-Studie, die beim Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017 vorgestellt wurde und die Grundlage für die Indikationserweiterung von Abirateronacetat ist, als nächsten großen Fortschritt. Denn in der Studie hatte der Androgen-Biosynthesehemmer plus Prednison/Prednisolon# (Abirateron/P) in Kombination mit einer ADT bei einer ähnlichen Indikation das Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebos plus ADT ebenfalls signifikant verlängert (p<0,001) [1]. „Die Ergebnisse sind toll für die Patienten und uns Ärzte“, erklärte Suttmann. „In der sehr ähnlichen CHAARTED-Studie erzielte eine Chemohormontherapie letztendlich sehr vergleichbare Ergebnisse wie die Hormontherapie mit Abirateronacetat in der LATITUDE-Studie. Die Hormontherapie ist jedoch oral und im Allgemeinen gut verträglich“, fügte er hinzu.


Signifikante OS- und PFS-Verlängerung

In der multinationalen, doppelblinden Phase-III-Studie LATITUDE waren 1.199 Patienten mit neu diagnostiziertem (innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschluss) mHSPC (keine oder höchstens 3 Monate ADT vor Studienbeginn) randomisiert mit Abirateron/P oder Placebos – je plus ADT – behandelt worden [1]. Bei allen Patienten wies die Erkrankung ein hohes Risiko auf, es mussten mindestens 2 der 3 folgenden Risikofaktoren zutreffen: Gleason-Score ≥8, ≥3 Knochenläsionen, ≥1 Viszeralmetastase[n].

Bei der ersten Interimsanalyse, die aufgrund des positiven Ergebnisses die Entblindung der Studie zur Folge hatte, war das mediane Gesamtüberleben – ein koprimärer Endpunkt – unter Abirateron/P plus ADT noch nicht erreicht, unter Placebos plus ADT lag es bei 34,7 Monaten (Hazard Ratio (HR) 0,62; p<0,001). „Ein um 38% niedrigeres relatives Risiko zu versterben ist schon wirklich überzeugend“, so das Fazit von Gschwend. Nach drei Jahren lebten noch zwei Drittel der Patienten unter Abirateron/P plus ADT (66%), im Vergleichsarm traf dies hingegen auf weniger als die Hälfte zu (49%).

Das mediane radiographisch progressionsfreie Überleben (rPFS) – der zweite koprimäre Endpunkt – wurde unter Abirateron/P plus ADT von 14,8 auf 33,0 Monate verdoppelt (HR 0,47; p<0,001) [1]. Das mediane PSA-progressionsfreie Überleben, das ein sekundärer Endpunkt war und für die Patienten häufig eine wichtige Rolle spielt, weil sie sehr auf ihren PSA-Wert achten, konnte unter Abirateron/P plus ADT gegenüber Placebos plus ADT sogar vervierfacht werden (33,2 vs. 7,4 Monate, HR 0,30, p<0,001).

Bei den anderen sekundären Endpunkten, der medianen Zeit bis zum nächsten symptomatischen skelettalen Ereignis (HR 0,70; p=0,009), bis zum Beginn der Chemotherapie (HR 0,44; p<0,001) und bis zur nächsten Prostatakrebstherapie (HR 0,42; p<0,001), zeigte sich ebenfalls eine signifikante Überlegenheit von Abirateron/P plus ADT [1]. Auch bei Patienten-berichteten Endpunkten, wie der Progression der größten Schmerzintensität oder der stärksten Fatigue, schnitt Abirateron/P plus ADT sigifikant besser ab als Placebos plus ADT (je p≤0,0001) [7].


Allgemein gute Verträglichkeit

Das Sicherheitsprofil von Abirateron/P plus ADT entsprach nach den Ausführungen von Gschwend dem bekannten Sicherheitsprofil aus früheren Studien zur Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) [1]. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen zählten höhere Inzidenzen von Mineralkortikoid-bedingter Hypertonie und Hypokaliämie, die bekannt sind und aus dem Wirkmechanismus von Abirateronacetat resultieren [1,8]. Die Nebenwirkungen hätten mit entsprechenden Gegenmaßnahmen wie dem Einsatz von Antihypertensiva oder einer Kaliumzufuhr behandelt werden können und nur selten schwerwiegende Konsequenzen oder einen Therapieabbruch zur Folge gehabt, erklärte Gschwend [1]. „Wir werden künftig mit Patienten, die ein neu diagnostiziertes Hochrisiko-mHSPC haben, beide Möglichkeiten diskutieren, also Chemohormontherapie und Therapie mit ADT plus Abirateronacetat, dann aber aufgrund des Nebenwirkungsprofils zumeist eher Abirateronacetat bevorzugen, wenn nicht spezielle Gründe dagegen sprechen“, betonte er.


In aktuellen Leitlinien empfohlen

Obwohl die Zulassungserweiterung erst vor Kurzem erfolgt ist, wird Abirateronacetat in der neuen Indikation bereits in mehreren aktuellen Leitlinie empfohlen. So heißt es in der Ende 2017 überarbeiteten Leitlinie der ESMO (European Society for Medical Oncology), dass Abirateron/P plus ADT in der Erstlinienbehandlung beim mHSPC in Betracht gezogen werden sollte [9]. Gemäß dem Update der Leitlinie der EAU (European Association of Urology) von 2017 sollte Abirateron/P plus ADT allen Patienten angeboten werden, deren Erstvorstellung bei M1, d.h. im mestastasierten Stadium, erfolgt und die fit genug für dieses Behandlungsregime sind [10].


Zulassung für ein breites Indikationsspektrum

Insgesamt zeigte sich mit der LATITUDE-Studie demnach die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abirateron/P, die bereits seit Jahren beim mCRPC bekannt ist, nun auch im früheren, d.h. metastasierten hormonsensitiven Stadium. Die moderne Hormontherapie ist daher künftig über ein noch breiteres Spektrum an Stadien beim metastasierten Prostatakarzinom einsetzbar.



Anmerkungen

  • *Docetaxel ist für die Indikation mHSPC nicht zugelassen, wird aber in nationalen und internationalen Leitlinien (S3, ESMO, EAU) empfohlen [2,3,6]. Hinsichtlich der Zulassung und des Einsatzes sind die Angaben in der aktuellen Fachinformation zu beachten.
  • #In der Studie wurde nur Prednison eingesetzt, doch die Zulassung erfolgte für die Kombination von Abirateronacetat mit Prednison oder Prednisolon.


Referenzen

  1. Fizazi K, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Eng J Med. 2017;377:352-60
  2. S3-Leitlinie Prostatakarzinom, Langversion 4.0 – Dezember 2016, AWMF-Register-Nummer 043/022OL: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/043-022OL.html, letzter Abruf: 29.11.2017
  3. Mottet N, et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer 2017: https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/ - letzter Abruf: 29.11.2017
  4. Sweeney CJ, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015;373(8):737–46
  5. James ND, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016;387:1163-77
  6. Parker C, et al. Cancer of the prostate: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(Suppl 5):v69-v77
  7. Chi K, et al. Benefits of Abiraterone Acetate Plus Prednisone (AA+P) When Added to Androgen Deprivation Therapy (ADT) in LATITUDE on Patient (Pt) Reported Outcomes (PRO). 2017 European Society for Medical Oncology (ESMO) Annual Meeting, 8th September 2017: Abstract 783O & Oral Presentation
  8. Fachinformation Zytiga®, Stand November 2017
  9. Parker C, et al. eUpdate – Cancer of the Prostate Treatment Recommendations. Published: 28 September 2017: http://www.esmo.org/Guidelines/Genitourinary-Cancers/Cancer-of-the-Prostate/eUpdate-Treatment-Recommendation - letzter Abruf: 11.12.2017
  10. Mottet N, et al. Updated Guidelines for Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: Abiraterone Acetate Combined with Castration Is Another Standard. Eur Urol (2017): http://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(17)30839-4/fulltext - letzter Abruf: 12.12.2017
       

Quelle: Fachpressekonferenz anlässlich Indikationserweiterung „Zytiga®: Zulassung in drei Indikationen beim metastasierten Prostatakarzinom“, 19.01.2018, Neuss (Veranstalter: Janssen-Cilag GmbH. (tB).

 
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