Neurowoche Berlin - Neue Erkenntnisse aus dem Praxisalltag

Real-World-Daten ergänzen die Evidenz zur Langzeitwirksamkeit von Natalizumab und Dimethylfumarat 

Berlin (1. November 2018) – Die diesjährige Neurowoche unter dem Dach der neuromedizinischen Fachgesellschaften wie zum Beispiel der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) stand ganz im Zeichen der fünf thematischen Schwerpunkte Bewegungsstörungen, Schlaganfall, Epilepsie, Hirntumoren sowie Multiple Sklerose (MS). Eine immer wichtigere Rolle in der Behandlung der MS spielt die personalisierte Therapieabfolge auf Basis der Krankheitsaktivität, des -verlaufs, unerwünschter Ereignisse oder sich verändernder Patientenbedürfnisse. Unterstützung für die Therapieentscheidung liefern neben Daten aus klinischen Studien zunehmend Ergebnisse aus dem Praxisalltag.


Das heute zur Verfügung stehende breite Spektrum an immunmodulierenden Therapieoptionen ermöglicht es, MS-Patienten eine individualisierte Behandlung anzubieten. Mit den steigenden Behandlungsmöglichkeiten erhöhen sich aber auch die Anforderungen an den Neurologen in Bezug auf die Auswahl der jeweils passenden Therapie.


RCTs und Praxisdaten: Evidenz versus Eminenz?

Zusätzlich zu den Erkenntnissen aus klinischen Studien spielen Daten aus der ärztlichen Praxis, sogenannte Real-World-Daten, eine immer größere Rolle. Die zum Beispiel aus Registerdaten gewonnenen Ergebnisse erreichen zwar nicht den Evidenzgrad von randomisiert-kontrollierten Studien (RCTs), beschreiben aber gut die Verwendung eines Arzneimittels in der klinischen Routine. „Randomisiert-kontrollierte klinische Studien gelten als Goldstandard, sie bilden aber meist nur eine eingeschränkte Patientenpopulation ab. Hier können Daten aus der klinischen Praxis mit breiten, der Behandlungsrealität entsprechenden Patientenpopulationen und Ergebnissen direkt aus dem klinischen Alltag eine gute Ergänzung sein,“ so Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Sven Meuth, Direktor des Instituts für Translationale Neurologie am Universitätsklinikum Münster.

Der Vergleich der Patientencharakteristika aus sechs randomisiert-kontrollierten klinischen Studien (n = 6.574), einer prospektiven Langzeit-Beobachtungsstudie „EPIC“ (n = 579) sowie eines Zusammenschlusses von 10 MS-Zentren aus den USA und Europa mit gemeinsamer Behandlungsdatenbank (MS PATHS) zeigt deutlich die Unterschiede der Behandlungskollektive: Mit 37,4 Jahren waren die in die RCTs eingeschlossenen Patienten signifikant jünger als Patienten aus der Behandlungsdatenbank MS PATHS (47,6 Jahre) und EPIC (43,0 Jahre). Auch in der Anzahl der Schübe in den vorangegangenen zwölf Monaten waren Unterschiede erkennbar: Während 58,8 Prozent der Patienten aus den RCTs einen Schub aufwiesen, waren es bei Patienten aus MS PATHS 21,8 Prozent und bei Patienten aus EPIC 31,3 Prozent [1]. „Wir sehen einmal mehr: Die Patienten in unseren Wartezimmern unterscheiden sich von Patienten in den klinischen Studien“, fasste Prof. Dr. Til Menge, leitender Oberarzt an der Klinik für Neurologie am LVR-Klinikum Düsseldorf, zusammen. 


Neue statistische Ansätze ermöglichen Evidenz aus Real-World-Daten

Zu Dimethylfumarat (Tecfidera®), das seit 2014 für die Behandlung der schubförmig remittierenden MS (RRMS) zugelassenen ist, liegen mittlerweile Erfahrungen mit mehr als 340.000 Patienten vor [2], ca. 2.700 davon im Rahmen des Phase-IIIZulassungsstudienprogramms [3-7]. Die robuste Datenlage – sowohl aus klinischen Studien als auch aus der Versorgungspraxis – ermöglicht es, durch die Zulassungsstudien nicht abgedeckte Fragen zu adressieren. So können beispielsweise Anhaltspunkte über die Therapiesicherheit bei Patientengruppen gefunden werden, die in den RCTs nicht eingeschlossen waren. Zudem können die verfügbaren Daten für vergleichende Analysen zu Therapieeffekten herangezogen werden. Für diese Auswertungen von Praxisdaten ist es essenziell, die Vergleichbarkeit der untersuchten Patientenpopulationen zu erreichen. Ein geeignetes Verfahren ist hier das sogenannte Propensity Score Matching. Erfolgt das Matching 1:1, wird jedem mit einer bestimmten Therapie behandelten Patienten ein Patient mit vergleichbaren Basischarakteristiken gegenübergestellt, der eine andere Therapie oder Placebo erhalten hat. Über die Angleichung der untersuchten Patientenkollektive kann im so angeglichenen Kollektiv dann der Therapieeffekt zuverlässig eingeschätzt werden.


Dimethylfumarat: Real-World-Daten bestätigen Wirksamkeit in der Praxis

So haben retrospektive Analysen auf Basis eines deutschen MS-Patientenregisters der NTD (NeuroTransData GmbH, Neuburg), in dem etwa 25.000 RRMS-Patienten dokumentiert sind, die Wirksamkeit unterschiedlicher DMTs untersucht. Nach Angleichung der Patientencharakteristika über Propensity Score Matching war in den DMF-Kohorten der Anteil von Patienten mit Schub deutlich geringer und die jährliche Schubrate wesentlich niedriger als in jenen Patientenkohorten, die Glatirameracetat, Interferon beta oder Teriflunomid erhalten hatten [8]. Untermauert wird die Effektivität von DMF auch durch eine Datenbankanalyse von US-Krankenversicherern bei Patienten, die von injizierbaren Basistherapeutika auf DMF umgestellt wurden – ebenfalls nach vorherigem Propensity Score Matching. Hier zeigte sich ein deutlich geringeres Schubrisiko nach Wechsel auf DMF verglichen mit einem Wechsel auf Teriflunomid [9]. Ergebnisse einer italienischen Kohortenstudie zeigen zudem über 18 Behandlungsmonate einen vergleichbaren NEDA-3-Status bei Patienten unter DMFTherapie und Patienten unter Fingolimod [10]. „Die Wirksamkeit von DMF hat sich somit auch im Praxisalltag bestätigt“, schlussfolgerte Prof. Menge.


Natalizumab: stark reduzierte Schubrate über 10 Jahre unter Praxisbedingungen

Auch zu Natalizumab (Tysabri®) liefern Real-World-Daten neue, praxisrelevante Ergebnisse. So zeigt eine aktuelle Interimsanalyse aus dem Tysabri® Observational Program (TOP) eine starke Reduktion der jährlichen Schubrate (ARR) über zehn Jahre. Lag sie im Jahr vor Therapiebeginn noch bei 1,99, so konnte sie bereits im ersten Jahr auf 0,19 Schübe pro Jahr gesenkt werden und blieb bis zehn Jahre nach Therapiebeginn unter 0,20. Die stärksten Effekte auf die ARR wurden bei Patienten mit niedrigem Grad der Behinderung (≤ 1,5) sowie bei zuvor therapienaiven Patienten festgestellt. Im Jahr 9 betrug die kumulative Wahrscheinlichkeit einer über 24 Wochen bestätigten Behinderungsprogression 27,8 Prozent, während sich der Behinderungsgrad bei 33,1 Prozent der Patienten verbesserte [11]. Daten vom diesjährigen Kongress der American Academy of Neurology (AAN) zeigten zudem eine gute und anhaltende Wirkung von Natalizumab auf Funktionelle Systeme* (FS). Bei Therapiebeginn mit Natalizumab in TOP waren 84,8 Prozent der Patienten in ≥ 1 FS beeinträchtigt. Die über 8,5 Jahre beobachtete kumulative Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung lag bei 95 Prozent. Eine Behandlung mit Natalizumab war dabei assoziiert mit bestätigten Veränderungen in allen FS [12].


Reversibilität immunologischer Effekte als zusätzlicher Entscheidungsparameter

Die komplexe Pathophysiologie der MS umfasst zahlreiche immunologische und neurodegenerative Mechanismen, deren jeweilige Relevanz sich im Krankheitsverlauf verändern kann. In verschiedenen Phasen der Erkrankung können deshalb verlaufsmodifizierende Therapien mit unterschiedlichen Wirkmechanismen notwendig sein, um die Krankheitsaktivität zu kontrollieren. Die Therapieabfolge sollte bei anhaltender Krankheitsaktivität, unerwünschten Ereignissen sowie einem sich verändernden Bedarf des Patienten (z.B. in Bezug auf die Familienplanung) angepasst werden. Im Rahmen der individualisierten Therapieauswahl ist die vorausschauende Berücksichtigung künftiger Therapieoptionen essenziell. Substanzen, deren Wirkungen auf das Immunsystem über den Behandlungszeitraum hinaus lange anhalten, erschweren den Einsatz von Folgetherapien [13] und schränken die zeitnah verfügbaren Optionen ggf. deutlich ein.

Während sich die Lymphozytenzahl nach Absetzen von Immunmodulatoren und selektiven Immunsuppressiva innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten erholen kann, kann dies bei immunzelldepletierenden Therapien in der Regel ein bis mehrere Jahre dauern [14]. Diese breite Varianz berücksichtigt das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) in seinen Empfehlungen zur Dauer des Intervalls zwischen zwei Therapien bei der Umstellung in einer Behandlungssequenz. So ist nach Vortherapie mit injizierbaren Immunmodulatoren in der Regel keine Wartezeit zu beachten, während sie nach Behandlung mit Immunsuppressiva vier bis acht Wochen beträgt und nach depletierenden Therapien mindestens sechs bis zwölf Monate. Selbst nach längeren therapiefreien Intervallen kann es hierbei zu überlappenden pharmakodynamischen Wirkungen kommen, deren Konsequenzen z.T. nicht ausreichend untersucht sind.

Erwachsene Patienten mit hochaktiver schubförmig remittierender MS (RRMS) können von einer frühzeitigen Therapie mit Natalizumab profitieren: Die immunologischen Effekte von Natalizumab haben sich als vergleichsweise rasch reversibel erwiesen. Die Ergebnisse der RESTORE-Studie belegen, dass der Wirkstoff bereits 12 Wochen nach Unterbrechung der Therapie nicht mehr im Plasma nachweisbar ist [15]. 


Natalizumab: spürbare Wirkung auf patientenrelevante Parameter

Neben aussagekräftigen Daten zur spürbaren Verbesserung der Kognition und Fatigue [16-21] unter Natalizumab liegen zudem Studiendaten zum positiven Einfluss auf die Blasen-Darm- [22], die Sehfunktion [23] sowie motorische Funktionen [24-27] vor. Konkret bedeutet das für viele RRMS-Patienten, sich besser konzentrieren zu können, eine leichtere Bewältigung von körperlichen Aktivitäten sowie die Möglichkeit, mehr familiäre und berufliche Verpflichtungen wahrnehmen zu können. 

Bei JCV-negativen Patienten sind für ein leitliniengerechtes Monitoring ein JCVAntikörpertest alle sechs Monate sowie eine kranielle MRT-Untersuchung ein Mal im Jahr ausreichend [28].† Im Rahmen einer Analyse einer deutschen (n = 722) Kohorte wurden jährliche Serokonversionsraten von 6,5 Prozent festgestellt [29].
 
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Über Tecfidera® (Dimethylfumarat)
 
Tecfidera® 120 mg/240 mg magensaftresistente Hartkapseln sind zugelassen zur oralen Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose.  Tecfidera® kann erwiesenermaßen Schubrate, Behinderungsprogression (Reduktion bestätigt nach zwölf Wochen in DEFINE signifikant um 38 Prozent‡, in CONFIRM nicht signifikant um 21 Prozent) und Gehirnläsionen bei MS reduzieren. Wirksamkeit und Sicherheit von Tecfidera® wurden in einem großangelegten, globalen klinischen Studienprogramm mit mehr als 3.700 Patienten geprüft. Das Programm beinhaltet zudem eine noch laufende Fortsetzungsstudie. Auch wenn der exakte Wirkmechanismus derzeit nicht bekannt ist, ist Tecfidera® bisher der einzige in klinischen Studien untersuchte Wirkstoff für die Behandlung von MS, für den angenommen wird, dass er den Nrf2-Signalweg aktiviert. Der Nrf2-Signalweg ist ein körpereigener Abwehrmechanismus, der Zellen vor potenziell schädlichen Einflüssen wie Entzündungen und oxidativem Stress schützt, die unter anderem bei der MS-Pathophysiologie eine Rolle spielen. Häufigste Nebenwirkungen bei mit Tecfidera® behandelten Patienten waren Hitzegefühl (Flushing) und gastrointestinale Ereignisse. Die Inzidenz dieser Beschwerden war im ersten Behandlungsmonat am höchsten und sank im weiteren Verlauf der Behandlung ab, können aber weiterhin periodisch auftreten. Die Therapie sollte mit 120 mg Tecfidera® zweimal täglich begonnen und nach sieben Tagen auf die empfohlene Erhaltungsdosis von 240 mg zweimal täglich erhöht werden. Patienten, die mit Tecfidera® behandelt werden, können eine schwere, anhaltende Lymphopenie entwickeln. Vor einem Therapiestart mit Tecfidera® muss ein aktuelles großes Blutbild, einschließlich Lymphozyten, bestimmt werden. Falls die Lymphozytenzahl unterhalb der Norm liegt, sollte vor Einleitung einer Therapie mit Tecfidera® eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden. Zudem wird empfohlen, die Leber- und Nierenfunktion zu überprüfen. Ebenfalls sollte eine Ausgangs-MRT-Untersuchung (i. d. R. innerhalb von drei Monaten) als Referenz vorliegen. Tecfidera® wurde bei Patienten mit einer vorbestehenden, verringerten Lymphozytenzahl nicht untersucht, daher ist bei einer Behandlung dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.

  • Die vollständige Fachinformation von Tecfidera® und weitere Informationen finden Sie unter www.tecfidera.de

 
Über Tysabri®
 
Tysabri® (Natalizumab) ist in 77 Ländern zugelassen. Tysabri® konnte in einer Untersuchung von Polman und Kollegen das Aufflammen der Krankheit reduzieren und das Fortschreiten von Behinderungen aufhalten [30]. Den Daten der Phase-III-Studie AFFIRM zufolge, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, führte eine Behandlung mit Tysabri® nach zwei Jahren zu einer relativen Verringerung der jährlichen Schubrate von 68 Prozent (p < 0,001) nach einem Jahr im Vergleich zu einer Placebobehandlung und verringerte das relative Risiko der Behinderungsprogression um 42 bis 54 Prozent (p < 0,001) nach zwei Jahren. Die Behandlung mit Tysabri® war insbesondere bei immunsuppressiv vorbehandelten und Anti-JCV-Antikörperpositiven Patienten und bei Anwendung über 24 Monate mit einem erhöhten Risiko einer progressiven, multifokalen Leukenzephalopathie (PML) assoziiert. Hierbei handelt es sich um eine durch das JC-Virus hervorgerufene opportunistische Infektion des Gehirns, die zum Tode führen oder erhebliche Behinderungen nach sich ziehen kann, wenn sie nicht frühzeitig entdeckt und behandelt wird. Ein erhöhtes PML-Risiko liegt zudem vor, wenn alle der drei folgenden Kriterien zutreffen: Natalizumab-Therapiedauer > 24 Monate, nicht immunsuppressiv vorbehandelt und positiver JCV-Antikörperindex > 1,5. Zu sonstigen bedeutenden unerwünschten Nebenwirkungen, die bei Patienten im Verlauf der Tysabri®-Therapie beobachtet wurden, zählen allergische Reaktionen (z. B. Anaphylaxie) und Infektionen, einschließlich opportunistischer und anderer atypischer Infektionen. In der Postmarketing-Phase wurden bei mit Tysabri® behandelten Patienten schwere Leberschädigungen, erhöhte Leberenzymwerte, Anämie und hämolytische Anämie, Immunogenität, Hyperbilirubinämie sowie Wirkungen auf Labortests beobachtet [31]. Zu den häufigen unerwünschten Nebenwirkungen, die bei mit Tysabri® behandelten MS-Patienten auftraten, gehörten Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Erbrechen, Übelkeit, Rigor, Fieber, Arthralgie, Fatigue, Harnwegsinfektion, Nasopharyngitis sowie Urtikaria.

  • Weitere Informationen über Tysabri® erhalten Sie unter www.tysabri.de

 
 
Über Multiple Sklerose
 
Multiple Sklerose ist eine chronisch fortschreitende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), mit unterschiedlichen Verlaufsformen. Dabei zerstören körpereigene Immunzellen die Schutzschicht der Nervenfasern (Myelinscheide). Die Folgen reichen von körperlichen Behinderungen über Fatigue bis hin zu kognitiven Beeinträchtigungen. Schätzungen zufolge sind weltweit circa 2,5 Millionen Menschen an MS erkrankt. 85 Prozent der Betroffenen leiden unter schubförmiger MS (RRMS). Diese Form der Erkrankung ist zu Beginn gekennzeichnet durch klar definierte Schübe, gefolgt von Zeiten der partiellen oder gar vollständigen Remission. In Deutschland leben nach aktuellen Hochrechnungen der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) circa 200.000 MS-Erkrankte.
 
 
Über Biogen 
 
Biogen ist Pionier auf dem Gebiet der Neurowissenschaften. Wir nutzen modernste Wissenschaft und Medizin für die Erforschung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Arzneimittel für Menschen mit schweren neurologischen und neurodegenerativen Erkrankungen. Biogen, eines der ersten globalen Biotechnologieunternehmen der Welt, wurde 1978 von Charles Weissmann, Heinz Schaller, Kenneth Murray und den späteren Nobelpreisträgern Walter Gilbert und Phillip Sharp gegründet. Heute verfügt das Unternehmen über das umfangreichste Portfolio an Medikamenten zur Behandlung der Multiplen Sklerose, die erste und bisher einzige zugelassene krankheitsmodifizierende Therapie gegen spinale Muskelatrophie (SMA) und ist fokussiert auf neurowissenschaftliche Forschungsprogramme zu Alzheimer-Demenz, Multipler Sklerose und Neuroimmunologie, Bewegungsstörungen, neuromuskulären Störungen, Schmerz, Ophtalmologie, Neuropsychiatrie und akuter Neurologie. Daneben produziert und vertreibt Biogen Biosimilars zu hochentwickelten Biologika. Seit 1997 ist das Unternehmen mit einer Niederlassung in Deutschland vertreten. Die Biogen GmbH in Ismaning vertreibt innovative Medikamente zur Behandlung der Multiplen Sklerose, der SMA, der Psoriasis sowie Biosimilars.

 
Anmerkungen

* Funktionelle Systeme umfassen folgende Bereiche: Pyramdiales System (z. B. partielle oder komplette Paralyse), Cerebellum (z. B. Ataxie), Hirnstamm, Sensorik, Darm/Blase (z. B. Harn-/Stuhldrang, Inkontinenz), visuelles System (z.B. Skotome, Sehverlust), mentale Funktionen (z. B. Stimmungsschwankungen, Denkvermögen)

† Häufigere MRT-Untersuchungen alle drei bis sechs Monate mit einem angepassten Protokoll sollten bei Patienten mit höherem PMLRisiko in Erwägung gezogen werden.

‡ Der Behandlungseffekt auf Schübe war auch in der Subgruppe der Patienten mit hoher Krankheitsaktivität nachweisbar, während der Effekt auf die Zeit bis zur Behinderungsprogression (anhaltend über 3 Monate) nicht eindeutig nachgewiesen wurde. Hohe Krankheitsaktivität ist hier definiert als Patienten mit ≥ 2 Schüben pro Jahr und ≥ 1 Gd+-Läsion im MRT des Gehirns oder als Patienten, die nicht auf einen vollständigen und angemessenen Behandlungszyklus (mind. 1 Jahr) mit Interferon beta angesprochen haben, mit ≥ 1 Schub im Vorjahr unter Therapie und ≥ 9 T2-Läsionen im MRT des Gehirns oder ≥ 1 Gd+-aufn. Läsion, oder Patienten mit einer unveränderten bzw. erhöhten Schubrate im Vorjahr im Vergleich zu den vorhergehenden 2 Jahren. (s.a. Fachinformation Abschnitt 5.1).

 
Literaturverweise

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  31. Fachinformation Tysabri®, Stand: August 2018


Quelle: Biogen, 01.11.2018 (tB).