Home Innere Medizin Kardiologie Eisenmangel bei Herzinsuffizienz korrigieren: ESC-Leitlinien erfordern Umsetzung im Praxisalltag
22 | 01 | 2018
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Die i.v. Gabe von Eisencarboxymaltose (ferinject®) hat einen wichtigen Stellenwert im Rahmen der leitliniengerechten Behandlung von herzinsuffizienten Patienten mit Eisenmangel – dies wird durch umfangreiche Daten aus Klinik und Forschung gestützt.

Eisenmangel bei Herzinsuffizienz korrigieren:
ESC-Leitlinien erfordern Umsetzung im Praxisalltag


  • Eisenmangel mit oder ohne Anämie ist klinisch bedeutsam; er tritt häufig bei chronischer Herzinsuffizienz (CHI) auf und geht mit einer ungünstigen Prognose einher.(1-6)
  • Die ESC-Leitlinien empfehlen ein diagnostisches Screening auf Eisenmangel bei Patienten mit Herzinsuffizienz und die intravenöse Gabe von Eisencarboxymaltose (ferinject®) bei symptomatischen Patienten.(1)
  • Die Evidenz-basierten klinischen Studiendaten, welche den signifikanten Nutzen der Gabe von Eisencarboxymaltose zeigen,(7-11) werden durch neuere Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung zur Eisenregulation in Herzmuskelzellen gestützt.(12)

Hannover (5. September 2017) – Herzinsuffizienz (HI) ist insbesondere in der Altersgruppe der über 65-Jährigen weit verbreitet und in Deutschland der häufigste Grund für einen Krankenhausaufenthalt,(13) wie Prof. Tibor Kempf (Klinik für Kardiologie und Angiologie an der Medizinische Hochschule Hannover [MHH]) auf der Presseveranstaltung Inside Medicine „Eisenmangel und Herzinsuffizienz – Klinische Betrachtungen und leitliniengerechte Therapie“ berichtete. Sie ist die dritthäufigste Todesursache in Deutschland.(14)


Die Prognose bei HI wird durch einen gleichzeitig vorliegenden Eisenmangel verschlechtert.(1-6) Eisenmangel ist per se eine ernstzunehmende Erkrankung, die es zu behandeln gilt. Die Mangelerscheinung ist weit verbreitet – in Europa mit einer Prävalenz von 5–10 %.(15) Auch bei chronischen Erkrankungen wie der HI ist der Eisenmangel klinisch bedeutsam: etwa jeder zweite Patient mit chronischer HI (CHI) leidet darunter.(2) Dabei ist das Eisendefizit mit dem Schweregrad der CHI assoziiert und ein starker und unabhängiger prognostischer Faktor.(2) Zahlreiche Daten aus klinischen Studien weisen darauf hin, dass Eisenmangel ein unabhängiger Risikofaktor für verminderte Leistungsfähigkeit,4 eingeschränkte Lebensqualität5 und erhöhte Sterblichkeit(2,6) ist.

Entsprechend dieser großen klinischen Bedeutung des Eisenmangels bei Patienten mit HI hat die European Society of Cardiology (ESC) in ihrer aktuellen Leitlinie zur Diagnose und Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizienz spezifische Empfehlungen für die Diagnostik und Behandlung des Eisenmangels formuliert.(1) Demnach wird bei allen neu diagnostizierten Patienten mit HI ein Screening bezüglich Eisenmangel empfohlen (Klasse I, Grad C). Dabei reichen zwei Laborparameter aus, um das Defizit sicher festzustellen: das Serum-Ferritin und die Transferrinsättigung (TSAT). Ein potenzieller Eisenmangel besteht bei HI-Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 μg/l bzw. wenn das Serum-Ferritin 100–299 μg/l beträgt und gleichzeitig eine TSAT von unter 20 % ermittelt wird.(1)

Zur Behandlung symptomatischer Patienten mit systolischer HI und Eisenmangel sollte der Leitlinie zufolge die intravenöse (i.v.) Substitution mit Eisencarboxymaltose (ferinject®) in Betracht gezogen werden (Klasse IIa, Grad A).(1) Die Evidenz für diese Empfehlung basiert auf umfangreichen klinischen Studiendaten zu Eisencarboxymaltose, die zeigen, dass diese Behandlung nicht nur die Symptome(7,8), sondern auch die körperliche Leistungsfähigkeit(7,8) und Lebensqualität(7,8) verbessern kann.

Obwohl die intravenöse Korrektur des Eisenmangels in den ESC-Leitlinien enthalten ist, haben sich diese Empfehlungen im klinischen Alltag bislang noch nicht generell durchgesetzt. „Es ist noch immer nicht durchgehende Praxis, bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz die Eisen-Werte zu überprüfen und bei einem Mangel das Spurenelement zu substituieren“, bedauerte Kempf.


Eisenmangel-Diagnostik bei CHI leicht gemacht

Um eine effiziente Diagnostik und entsprechende Therapie des Eisenmangels zu erreichen, hat ein Expertengremium vor Kurzem auf Grundlage klinischer Studiendaten einen Therapiealgorithmus erarbeitet.(3) Der Eisenmangel ist so im klinischen Alltag in wenigen Schritten relativ einfach zu ermitteln: die Bestimmung des Serum-Ferritins und der Transferrinsättigung (TSAT) reicht dazu aus.(1,3) Ein Eisenmangel liegt bei Ferritin-Werten von < 100 μg/l bzw. < 300 μg/l vor, wenn gleichzeitig eine TSAT von < 20% gemessen wird.(1,3) Die Diagnostik des Eisenmangels sollte unabhängig vom Hämoglobin (Hb) oder dem Vorliegen einer Anämie erfolgen. Der Hb-Wert wird nur zur Abklärung einer möglicherweise zusätzlich bestehenden Anämie herangezogen. Das therapeutische Vorgehen zur Korrektur des Eisenmangels orientiert sich am tatsächlichen Eisendefizit des Patienten. Aufgrund der mangelnden Resorption oraler Eisenpräparate ist die i.v. Eisensubstitution Therapie der Wahl mit der besten klinischen Evidenz. Diesbezüglich verweisen die Autoren auf die ESC-Empfehlung zur i.v. Gabe von Eisencarboxymaltose. Nach 3–6 Monaten wird eine Kontrolle der Laborparameter empfohlen. Weisen diese erneut auf einen Eisenmangel hin, sollte eine wiederholte Substitution in Betracht gezogen werden.(3)


Evidenz-basierte Studiendaten zeigen klinischen Nutzen von Eisencarboxymaltose-Therapie

In mehreren randomisierten kontrollierten Studien wurde der klinische Nutzen der i.v. Eisentherapie mit Eisencarboxymaltose bei Patienten mit CHI und Eisenmangel belegt. Dazu zählen die beiden randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien FAIR-HF(7) und CONFIRM-HF(8). Dort führte die Gabe von Eisencarboxymaltose zu deutlichen Verbesserungen hinsichtlich der HI-bedingten Symptomatik, der Leistungsfähigkeit und der Lebensqualität. Die beiden Studien waren entsprechend die Basis für die Empfehlungen der ESC-Leitlinie.(1)

Zusätzliche Evidenz kommt von der randomisierten, kontrollierten, offenen Multizenterstudie EFFECT-HF(10), die den Stellenwert von Eisencarboxymaltose als wirksame Behandlungsoption zur Korrektur des Eisenmangels bei CHI stärkt: Dort wurden bei symptomatischen Patienten mit CHI und Eisenmangel (n = 172) die Auswirkungen der i.v. Applikation von Eisencarboxymaltose auf die körperliche Leistungsfähigkeit im Vergleich zu einer Standardtherapie (jeweils n = 86) untersucht. Primärer Endpunkt war die Veränderung der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2) nach 24 Wochen gegenüber dem Ausgangswert. Unabhängig vom Anämiestatus ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied bei der maximalen VO2 zwischen den Behandlungsgruppen: Bei Patienten, die mit i.v. Eisencarboxymaltose behandelt wurden, blieb die Sauerstoffaufnahme nach 24 Wochen auf dem Ausgangsniveau, während sie in der Kontrollgruppe zurückging (p = 0,02).(10) Unter i.v. Eisencarboxymaltose konnte folglich die körperliche Leistungsfähigkeit im Vergleich zur Standardbehandlung bei CHI-Patienten mit Eisenmangel erhalten werden.(10)

Weitere Evidenz für die Bedeutung der Eisenmangeltherapie liefern kürzlich publizierte Ergebnisse einer Metaanalyse(11) von vier randomisierten, kontrollierten Studien (darunter auch FAIR-HF und CONFIRM-HF). Dabei gingen die Daten von ambulanten Patienten mit systolischer HI und Eisenmangel (n = 839) ein, die eine i.v. Therapie mit Eisencarboxymaltose (n = 504) oder Placebo (n = 335) erhielten. Hauptendpunkt war die Kombination aus wiederholten Hospitalisierungen und Mortalität jeweils aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse: Diesbezüglich wiesen Patienten, die mit Eisencarboxymaltose behandelt wurden, eine signifikante relative Risikoreduktion von 41% auf (Rate Ratio 0,59; 95% Konfidenzintervall [KI] 0,40 – 0,88; p = 0,009). Dabei war die Behandlung mit keinem erhöhten Risiko für unerwünschte Ereignisse assoziiert.(11)


Eisensubstitution verbessert Mitochondrienfunktion in den Herzmuskelzellen

Die große Bedeutung des Eisenmangels bei HI lässt sich insbesondere damit erklären, dass Eisen in der Regulation der Herzmuskelfunktion eine Schlüsselrolle spielt.(6,16) Die Arbeitsgruppe um Kempf konnte in den letzten Jahren zeigen, auf welche Weise Herzmuskelzellen ihren Eisengehalt regulieren. Wie der Kardiologe berichtete, spielen dabei eisenregulatorischen Proteine (IRPs) eine bedeutende Rolle. Sie stellen sicher, dass ausreichend Eisen in den Zellen zur Verfügung steht. Bei HI ist ihre Aktivität reduziert mit der Folge, dass auch der Eisengehalt in den Herzmuskelzellen sinkt.(12) „Eisen ist ein wichtiger Bestandteil von Enzymen, die in den Mitochondrien an der Produktion von Energie beteiligt sind“, so der Kardiologe. „Bei Eisenmangel können die Mitochondrien daher nicht genügend Energie bereitstellen.“ Tatsächlich benötigen die Herzmuskelzellen für ihre Funktion jedoch viel Energie.(12)

Die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse der Arbeitsgruppe aus Hannover stützen die Annahme, dass viele Patienten mit HI einen Eisenmangel in den Kardiomyozyten aufweisen und dementsprechend von einer Eisensubstitution profitieren können. Bei der Untersuchung von Herzmuskelgewebeproben fanden die Wissenschaftler heraus, dass sowohl die Eisenkonzentration als auch die Aktivität der IRPs im Herzmuskelgewebe von Patienten mit schwerer HI im Vergleich zu Kontrollen aus nicht transplantierten Spenderherzen signifikant reduziert war. Weitere Erkenntnisse brachten Untersuchungen an Mäusen, bei denen die Funktion der IRPs in den Herzmuskelzellen gezielt ausgeschaltet wurde, um die funktionellen Auswirkungen eines kardialen Eisenmangels unabhängig von einem systemischen Eisenmangel und Anämie festzustellen. Dabei bestätigte sich, dass die i.v. Injektion von Eisencarboxymaltose bei Eisenmangel deutliche Verbesserungen der Herzfunktion bewirkte: Die unter Stressbedingungen beeinträchtigte Pumpfunktion des Herzmuskels ließ sich dadurch ausreichend kompensieren, vergleichbar mit der Reaktion bei gesunden Kontrollen. Selbst eine durch einen Myokardinfarkt ausgelöste HI zeigte weniger schwerwiegende Auswirkungen, wenn zuvor Eisen substituiert worden war.(12) „Der Eisenmangel im Herzen scheint reversibel zu sein“, kommentierte Kempf. „Das zusätzliche Eisen gelangt in die Herzmuskelzellen, füllt die Eisenspeicher auf und stärkt die Mitochondrien“.

 

Abb.: 'Herz-Krankenschwester' Frau Ritter organisiert die Patienten-Betreuung durch Telemonitoring an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH). Photo und Copyright: Ritter

Abb.: "Herz-Krankenschwester" Frau Ritter organisiert die Patienten-Betreuung mit Hilfe von Telemonitoring an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH). Photo und Copyright: Ritter

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Die Vifor Pharma Gruppe, ehemals Galenica Gruppe, ist ein globales Specialty Pharmaunternehmen. Sie hat sich zum Ziel gesetzt, globale Marktführerin in den Bereichen Eisenmangel, Nephrologie und kardiorenale Therapien zu werden. Das Unternehmen ist der bevorzugte Partner für Specialty Pharmaprodukte und innovative, patientenorientierte Lösungen. Die Vifor Pharma Gruppe will Patienten mit schweren und chronischen Krankheiten auf der ganzen Welt dabei helfen, ein besseres Leben in Gesundheit zu führen. Das Unternehmen entwickelt, produziert und vermarktet pharmazeutische Produkte für eine optimale Patientenversorgung. Die Vifor Pharma Gruppe mit Hauptsitz in Zürich nimmt in allen ihren Kerngeschäften eine führende Position ein. Die Vifor Pharma Gruppe ist an der Schweizer Börse (SIX Swiss Exchange, VIFN, Valorennummer 1,553,646) kotiert. Weitere Informationen finden Sie auf www.viforpharma.com.

Vifor Pharma, ein Unternehmen der Vifor Pharma Gruppe mit Sitz in Zürich, ist die weltweit führende Gesellschaft in der Erforschung, Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von pharmazeutischen Produkten zur Behandlung von Eisenmangel. Das Unternehmen bietet zudem ein diversifiziertes Portfolio an verschreibungs- (Rx) und nichtverschreibungspflichtigen (OTC) Medikamenten an. Vifor Pharma baut seine globale Präsenz laufend aus und verfügt über ein umfassendes, weltweites Netzwerk aus Tochtergesellschaften und Partnern.

ferinject® (US-Markenname: Injectafer®) ist ein innovatives, dextranfreies, intravenös zu verabreichendes Eisenpräparat, das von Vifor Pharma, erforscht und entwickelt wurde. Eisencarboxymaltose ist der pharmazeutische Wirkstoff von ferinject®. Bislang ist ferinject® in 72 Ländern weltweit für die Behandlung von Eisenmangelzuständen zugelassen, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können. Die Diagnose eines Eisenmangels muss durch geeignete Laboruntersuchungen bestätigt sein.(17)


Literatur

  1. Ponikowski P, Voors AA, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure.
    Eur Heart J 2016; 37(27): 2129-2200.
  2. Klip IT, Comin-Colet J, et al. Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis.
    Am Heart J 2013; 165: 575–582.
  3. Doehner W, Blankenberg S, et al. Eisenmangel bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz – diagnostische Algorithmen und therapeutsche Optionen anhand der aktuellen Studienlage. Dtsch Med Wochenschr 2017;
    doi: http://dx.doi.org/10.1055/s-0043-100900
  4. Jankowska EA, Rozentryt P, et al. Iron deficiency predicts impaired exercise capacity in patients with systolic chronic heart failure.
    J Cardiac Fail 2011; 17: 899–906.
  5. Enjuanes C, Klip IT, et al. Iron deficiency and health-related quality of life in chronic heart failure: Results from a multicenter European study.
    Int J Cardiol 2014; 174: 268–275.
  6. Jankowska EA, v. Haehling S, et al. Iron deficiency and heart failure: diagnostic dilemmas and therapeutic perspectives.
    Eur Heart J 2013; 34(11): 816–829.
  7. Anker SD, Comin-Colet J, et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency.
    N Engl J Med 2009; 361: 2436–2448.
  8. Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, et al. Beneficial effects of long term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J 2015; 36: 657–668.
  9. Jankowska EA, Tkaczyszyn M, et al. Effects of intravenous iron therapy in iron-deficient patients with systolic heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials.
    Eur J Heart Fail. 2016; 18(7):786–795.
  10. Van Veldhuisen DJ, Ponikowski P, et al. Effect of ferric carboxymaltose on exercise capacity in patients with chronic heart failure and iron deficiency (EFFECT-HF).
    Circulation 2017; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027497
  11. Anker SD, Kirwan BA, et al. Effects of ferric carboxymaltose on hospitalisations and mortality rate in iron-deficient heart failure patients: an individual patient data meta-analysis.
    Euro J Heart Failure 2017. doi:10.1002/ejhf.823
  12. Haddad S, Wang Y, et al. Iron-regulatory proteins secure iron availability in cardiomyocytes to prevent heart failure.
    Eur Heart J 2017; 38: 362–372.
  13. Stat. Bundesamt Wiesbaden, Fachserie 12, Reihe 6.2.1,: Gesundheit Diagnosedaten der Patienten und Patientinnen in Krankenhäusern (einschl. Sterbe- und Stundenfälle) 2015. https://www.destatis.de/DE/Publikationen/Thematisch/Gesundheit/Krankenhaeuser/DiagnosedatenKrankenhaus.html (letzter Zugriff 29. Aug. 2017)
  14. Stat. Bundesamt. https://www.destatis.de/DE/ZahlenFakten/GesellschaftStaat/Gesundheit/Todesursachen/Tabellen/SterbefaelleInsgesamt.htm (letzter Zugriff 29. Aug. 2017)
  15. DGHO Leitlinie Eisenmangel/Eisenmangelanämie 2011. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/eisenmangel-und-eisenmangelanaemie/@@view/html/index.html (letzter Zugriff: 29.08.2017)
  16. van Veldhuisen DJ, Anker SD, et al. Anemia and iron deficiency in heart failure: mechanisms and therapeutic approaches.
    Nat Rev Cardiol 2011; 8:485–493.
  17. Fachinformation ferinject® in der jeweils gültigen Fassung.

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Abb. (oben): "Herz-Krankenschwester" Frau Ritter organisiert die Patienten-Betreuung durch Telemonitoring an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH). Photo und Copyright: Ritter


Quelle: Vifor Pharma, 05.09.2017 (tB).

 
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